免疫細胞治療副作用及風險：如何應對？

免疫細胞治療的常見副作用

免疫細胞治療作為一種革命性的癌症治療手段，透過改造或強化患者自身的免疫細胞來攻擊癌細胞，為許多難治性癌症患者帶來了新希望。然而，與所有強效治療一樣，它也可能伴隨一系列副作用。充分了解這些潛在的不良反應，是患者與醫療團隊共同邁向成功治療的第一步。最為人熟知的副作用之一是「細胞激素釋放症候群」（CRS）。這是一種全身性的炎症反應，當大量被激活的免疫細胞（如CAR-T細胞）在體內迅速增殖並攻擊目標時，會釋放出大量的細胞激素（如IL-6、IFN-γ），導致類似嚴重感染的症狀。患者可能出現高燒（常超過38.5°C）、畏寒、極度疲勞。更嚴重時，可能引發低血壓，需要升壓藥物支持；或出現呼吸困難，需要額外氧氣甚至呼吸機輔助。根據香港醫院管理局轄下醫院過往的治療經驗，CRS的發生率因治療產品和疾病類型而異，但在一線CAR-T治療中相當常見，大多數為輕至中度，並可透過藥物控制。

另一個需要高度警惕的副作用是神經毒性，有時被稱為免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS）。其症狀多樣，可能包括頭痛、注意力不集中、書寫困難、語言表達障礙（失語）、意識模糊、嗜睡，嚴重時甚至可能出現癲癇、腦水腫或昏迷。神經毒性可能與CRS同時發生，也可能在其之後出現。由於免疫細胞治療會暫時性地抑制患者原有的免疫系統功能（特別是B細胞），導致血球數量下降，因此患者在接受治療後的一段時間內，感染風險會顯著增加。這包括細菌、病毒（如巨細胞病毒、B型肝炎病毒再激活）和真菌感染。此外，當治療效果顯著，癌細胞被大量且快速殺死時，可能引發「腫瘤溶解症候群」（TLS）。癌細胞破裂後，其內容物（如鉀、磷、尿酸）大量釋放到血液中，可能導致高鉀血症、高磷血症、低鈣血症，甚至引發急性腎損傷或心律不整。除了上述較嚴重的副作用，患者也常經歷一些較為普遍的治療相關不適，例如持續性疲勞、噁心、嘔吐、食慾不振、肌肉酸痛、皮疹或腹瀉等。這些症狀雖然通常不危及生命，但會顯著影響生活品質，同樣需要妥善管理。

不同免疫細胞治療方法的副作用差異

免疫細胞治療並非單一療法，而是一個包含多種技術的家族。不同方法的原理、細胞來源和作用機制各異，因此其副作用譜也存在明顯差異。了解這些差異有助於醫患雙方根據病情和患者體質，做出更個體化的治療選擇與風險評估。

CAR-T細胞療法

目前臨床上應用最廣泛、療效最顯著的當屬CAR-T細胞療法。它通過基因工程改造患者的T細胞，使其能精準識別並攻擊癌細胞。正因其強大的攻擊力，CAR-T療法也以較高的CRS和神經毒性發生率而著稱。以香港引進的針對B細胞淋巴瘤和急性淋巴性白血病的CAR-T產品為例，臨床數據顯示，超過半數患者會出現不同級別的CRS，其中嚴重（3級以上）CRS約佔10%-20%。神經毒性的發生率也相對較高，需要神經科醫生的密切參與。此外，由於CAR-T細胞會持續攻擊表達特定抗原的細胞，可能導致長期的B細胞缺乏和低丙種球蛋白血症，需要定期補充免疫球蛋白。

NK細胞療法

自然殺手（NK）細胞療法，無論是來自自體、異體或幹細胞分化，其副作用通常比CAR-T療法輕微。NK細胞的作用機制不同於T細胞，不依賴於特定的抗原呈現，且存活時間較短，因此引發嚴重CRS和神經毒性的風險較低。常見的副作用多與輸注過程或細胞培養過程中的添加物有關，例如短暫的發燒、畏寒或過敏反應。然而，異體NK細胞輸注仍存在移植物抗宿主病（GvHD）的潛在風險，儘管機率遠低於異體幹細胞移植。

DC細胞療法

樹突狀細胞（DC）疫苗是一種更為「溫和」的免疫細胞治療。它通過將患者自身的樹突細胞在體外與腫瘤抗原共同培養後再輸回體內，教育體內的T細胞去攻擊癌細胞。由於輸注的是抗原呈遞細胞而非直接攻擊的效應細胞，因此全身性副作用非常少見。最常見的不適僅限於注射部位的局部反應，如紅腫、硬結或輕微發燒。其挑戰主要在於如何誘導出足夠強大的抗腫瘤免疫反應。

TIL療法

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法是從患者腫瘤組織中分離出已經識別癌細胞的T細胞，在體外大量擴增後再輸回患者體內。在輸注TIL前，患者需要接受清淋巴結化療（如環磷酰胺、氟達拉濱）以清除體內原有的免疫細胞，為TIL細胞騰出空間。因此，其副作用主要來源於兩部分：一是化療帶來的骨髓抑制（感染、出血風險增加）和噁心嘔吐；二是TIL細胞輸注後可能引發的CRS，但其發生率和嚴重程度通常低於CAR-T療法。副作用的嚴重性也與患者本身的腫瘤負荷和身體狀況密切相關。

如何預防和管理免疫細胞治療的副作用

面對免疫細胞治療潛在的副作用，現代醫學並非束手無策。一套完整、精細的預防、監測和管理策略，是確保治療安全性的基石。這需要患者、家屬與多學科醫療團隊的緊密合作。

首先，治療前的評估與準備至關重要。醫療團隊會對患者進行全面評估，包括心、肺、肝、腎功能，感染篩查（如B型肝炎、C型肝炎、HIV），以及神經系統檢查。對於有基礎疾病（如高血壓、糖尿病）的患者，需先將病情控制穩定。醫生會詳細解釋治療流程、預期效果及所有可能風險，確保患者知情同意。有時，會預先使用一些藥物（如抗癲癇藥）以預防特定副作用。

其次，治療期間的密切監測是早期發現並干預副作用的關鍵。患者通常在擁有重症監護能力的專門病房或中心接受輸注和後續觀察。監測內容包括：

• 生命體徵：每4-6小時甚至更頻繁地監測體溫、血壓、心率、呼吸及血氧飽和度。
• 實驗室檢查：每日檢查全血細胞計數、電解質、肝腎功能、凝血功能及細胞激素（如IL-6）水平。
• 神經系統評估：使用標準化的評估工具（如CARTOX-10）定期檢查患者的意識、定向力、書寫和命名能力。

當副作用出現時，及時使用藥物控制是標準做法。對於CRS，一線治療藥物是白細胞介素-6受體拮抗劑「托珠單抗」（Tocilizumab），它能快速阻斷炎症風暴。對於托珠單抗反應不佳或出現神經毒性的患者，會使用皮質類固醇（如地塞米松）。這些藥物能有效控制副作用，且現有證據表明，在醫生指導下合理使用，並不會顯著削弱CAR-T細胞的抗癌效果。

支持性治療同樣不可或缺。確保充足的靜脈輸液，有助於維持血壓穩定、預防腫瘤溶解症候群引起的腎損傷。根據需要給予退燒藥、止吐藥、止痛藥和抗過敏藥。營養支持也非常重要，若患者因噁心嘔吐無法進食，可能需要靜脈營養。所有這一切，都有賴於一個高效的多學科團隊（MDT），團隊成員包括血液腫瘤科醫生、重症監護醫生、神經科醫生、藥劑師、專科護士、營養師和心理醫生，他們共同為患者的安全保駕護航。

免疫細胞治療的長期風險

除了急性期的副作用，患者和醫生也必須關注免疫細胞治療可能帶來的長期風險。隨著越來越多患者存活時間延長，這些長期影響逐漸成為研究和臨床關注的焦點。

首先是免疫系統的長期影響。以靶向CD19或BCMA的CAR-T療法為例，它在清除癌細胞的同時，也會長期清除體內表達相同抗原的正常B細胞，導致患者持續處於B細胞缺乏和低丙種球蛋白血症的狀態。這意味著患者對某些病原體（特別是細菌）的抵抗力長期下降，容易發生反覆感染。因此，患者可能需要定期（每月或每季度）靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG），並接種滅活疫苗（避免接種活疫苗）來預防感染。這種免疫系統的改變可能是長達數年甚至終身的。

另一個備受關注的長期風險是二次癌症。免疫細胞治療，特別是涉及基因改造的療法（如CAR-T），理論上存在誘發新腫瘤的風險。這主要來自兩個方面：一是用於將CAR基因送入T細胞的病毒載體（如慢病毒）可能隨機插入到人類基因組中，如果插入位置不當，可能激活附近的致癌基因，導致細胞癌變；二是治療前的化療（用於清淋巴結或治療原發癌）本身就有致癌風險。然而，根據美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）的長期隨訪數據，目前CAR-T療法後發生與治療相關的繼發性白血病或淋巴瘤的案例非常罕見，風險率極低（遠低於1%），但監管機構仍要求對患者進行長達15年的追蹤觀察。

此外，還有許多其他未知風險有待時間驗證。例如，經過基因改造的免疫細胞在體內存活和活動的極限時間是多久？它們是否會對其他正常組織產生遲發性的自身免疫攻擊？對於育齡期患者，治療是否會影響生育能力？這些問題目前尚無明確答案。因此，參與長期隨訪計劃，定期回醫院進行全面檢查，對於及早發現和處理任何長期問題至關重要。香港的醫療中心在提供先進免疫細胞治療的同時，也正逐步建立完善的長期隨訪資料庫，以累積本地數據，更好地服務未來患者。

患者在免疫細胞治療中的角色

在免疫細胞治療這場「戰役」中，患者絕不僅僅是被動的接受者，而是主動參與的關鍵角色。患者的積極參與和配合，直接影響治療的安全性和最終成效。

首要一步是充分了解治療方案與風險

。在決定接受治療前，患者應與主治醫生進行深入、坦誠的溝通。利用醫院提供的衛教資料、可靠的醫學網站或尋求第二醫療意見，徹底弄清楚：我的病情適合哪種免疫細胞治療？治療的具體步驟是什麼？預期的成功率是多少？可能會遇到哪些副作用，它們如何被管理？治療的費用和保險覆蓋情況如何？只有建立在充分知情基礎上的決定，才是對自己負責任的決定。