不只是保健品，特殊結構的膠原或可變成防癌靶點

談起膠原，也許大家最先想到的是超市貨架上琳琅滿目的膠原保健品，實際上I型膠原是人體中含量最為豐富的蛋白之一，普遍存在骨骼、筋腱和皮膚組織中。有關膠原蛋白補充劑在改善膚質和關節健康中的作用依然充滿爭議，如今，科學家發現相比做為作用不明的保健品，膠原可能有一個更多的用途：抵禦癌病。近期發表在CancerCell的一篇研究表明癌細胞根據產生非特異構造的膠原，維護其免於機體免疫反應的損害，而靶向破壞這類特定構造的膠原能夠減少癌細胞繁殖、提升免疫療法的效力。

膠原做為細胞外基質的一部分，一般情況下它由兩條α1鏈和一條α2鏈拼裝產生三螺旋蛋白結構。然而，在分析人們胰腺癌細胞系時，科研人員發覺這些癌細胞僅表現了編號α1鏈的基因(COL1a1)，而比較之下膠原蛋白的“生產大戶”纖維細胞則可以同時表述這兩種基因。進一步的分析發覺，癌細胞根據表觀遺傳調控方式，使編號α2鏈的基因(COL1a2)發生超甲基化來達到基因沉默，以此產生由三個α1鏈組成的癌病非特異膠原“同源三聚體”構造。

為探明這一特殊的蛋白結構針對癌細胞存活和膠原蛋白增生繁殖的價值，科研人員構建了COL1a1非特異敲除的胰腺癌小鼠模型，這類小鼠體內癌細胞的COL1a1基因處在沉默情況，因此癌細胞沒法產生具備α1同源三聚體構造的膠原。這類癌病非特異α1同源三聚體構造的欠缺明顯降低了癌細胞繁殖並引起了癌症微生物組的重編程。這些變化削弱了腫瘤免疫抑制作用，並伴隨著T細胞浸潤提升及其癌細胞數量降低。不僅如此，COL1a1敲除小鼠針對抗PD-1療法的回複明顯提高，這些發覺提醒，由三個α1鏈組成的膠原同源三聚體構造針對保持癌細胞繁殖和免疫抑制作用尤為重要，靶向破壞這類“同源三聚體”構造膠原能夠明顯提高免疫療法的防癌效力。

為何破壞癌病細胞膠原蛋白的構造就能有如此威力?學者發覺癌症微生物組就是其中的關鍵一環。在本研究中，科研人員發覺雖然α1三聚體構造的欠缺能夠變弱腫瘤微環境的免疫抑制作用、提升T細胞水平，那如果應用抗生素來破壞腫瘤微生物組的構造則能夠完全反轉這些變化，這說明癌病非特異的膠原蛋白根據影響腫瘤微生物組的重編程來推動癌病進展。這些發覺為細胞外基質怎樣直接關系腫瘤微生物組帶來了初期研究證據，並且也協助學者掌握癌細胞是怎樣對於免疫系統或免疫療法產生適應性免疫抵禦。

此外，學者根據進一步的研究闡明了這些現象背後的分子機制：癌病非特異膠原蛋白的缺失增強了趨化因子CXCL16的水准以吸引T細胞嵌入腫瘤微環境中，同時減少了吸引脊髓來源抑制性細胞的CXCL5表述。這些變化重塑了腫瘤微環境的免疫布局，打破腫瘤免疫抑制情況，讓後續的免疫療法得到施展才能。α1同源三聚體結構型膠原蛋白的缺失也提高了細胞外基質中正常構造膠原蛋白的數量，如同Kalluri的實驗室的前期工作所示，這些正常構造膠原針對腫瘤進展起到抑制效果[2]。不僅如此，本研究還發現了整合素α3(integrinα3)與同源三聚體結構型膠原在推動癌病進展過程中的協同效應，具備α1三聚體構造的膠原分子通過與細胞表面的整合素α3蛋白相結合來發揮對下遊信號通路的調控功效，運用siRNA抑止整合素α3的表述後注意到腫瘤組織中T細胞浸潤提升、胰腺癌小鼠的存活期增加。這些結果顯示靶向整合素α3和α1同源三聚體結構型膠原之間的相互影響針對遏制胰腺癌進展、改進腫瘤免疫療法中T細胞抑止情況有著極大的醫治潛力。

總的來說，本研究為了解癌病免疫抑制帶來了新的突破口。α1同源三聚體構造是癌細胞裏的促癌特點，其根據影響了炎症因子有關信號通路和腫瘤微生物組進而重塑了腫瘤微環境的免疫特點，增強對免疫療法的回複。盡管這篇研究僅針對胰腺癌展開了探究，但本文的通訊作者RaghuKalluri博士強調，這類同源三聚體的膠原構造也在其他類型癌病裏出現，包含肺癌和腸癌，說明該蛋白結構背後的潛在促癌體制針對癌症治療也許具備普遍的價值。

“健康人體內沒有別的細胞能夠制造這類獨特構造的膠原，因此針對該蛋白開發高度非特異的療法具備巨大的醫治潛力，可以改善患者對腫瘤治療反應，”Kalluri博士在新聞稿中表示，“從很多方面來講，這既是一項基礎性研究，也是基礎科學怎樣揭露將來可能會讓病人受益的重大發現的一個典型事例。